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La cifra normal de proteínas totales en el suero es, por término medio, de 71,1 g por 1000 ml (GRAS), o 7,1 g por 100 ml, según se emplee una u otra notación. Las cifras límites, todavía normales, se estiman corrientemente como 6 y 8 g por 100 ml. Desde luego, las variaciones, que cada método y laboratorio llevan consigo, no permiten comparar pequeñas diferencias que en la observación de un enfermo nos comunique, a no ser que procedan del mismo analista operando con la misma técnica (1). Interesa, además de la proteinemia total, conocer el estado de las distintas fracciones - "proteinograma" -, para lo que se apela actualmente a electroforesis en papel (o bien en gel de almidón o de agar o en acetato de celulosa) (2). Téngase en cuenta que la emigración, a distinta velocidad, en el campo eléctrico, obedece a la forma y carga de la molécula, no a su tamaño o peso molecular. Los valores normales de estas fracciones y de su proporción, es la siguiente.
Para la valoración de rutina del proteinograma puede utilizarse el fraccionamiento con hiposulfito sódico y dado que los aumentos de las globulinas beta son poco frecuentes y en la mayoría de ocasiones discretos puede simplificarse determinando conjuntamente las globulinas alfa y beta. Los valores promedio con esta metódica correspondientes a un total de 110 sueros normales estudiados por GRAS y SALAZAR, SCANÚ, MARTÍN Y SANANEZ, son los siguientes:
El grupo de las globulinas alfa y el de las beta está constituido por diversas proteínas de características biológicas y fisicoquímicas muy distintas, por lo que su valoración, determinando cada una de ellas por los correspondientes métodos específicos, es más correcto que la valoración de sus subfracciones electroforéticas. En las globulinas gamma se han individualizado inmunológicamente diversos tipos, por lo que en la actualidad se conoce como "sistema de las globulinas gamma" o "sistema de las inmunoglobulinas". Los valores normales promedio de ésta son los siguientes:
Globulina gamma G o Ig 11,9 mg/ml Globulina gamma A o Ig 3,8 mg/ml Globulina gamma M o Ig 1,9 mg/ml Globulina gamma D o Ig 0,03 mg/ml Globulina gamma E o Ig Aproximadamente 0,03 mg 100 ml
I. Alteraciones de la tasa global de proteínas plasmáticas En clínica observamos tanto hiper como hipoproteinemias, pero, en unas y en otras, siempre existe disminución de la albúmina -nunca aumentos- y generalmente de globulinas, en alguna de sus fracciones.
1) Hiperproteinemia puede registrarse en los siguientes casos:
A) Con cociente A/G normal: a) En los procesos con hemoconcentración: en el shock de cualquier origen, vómito y diarreas difusas, toxicosis, insuficiencia suprarrenal aguda, quemaduras, como diabético, síndrome pilórico, ileus, fistulas digestivas, diabetes insípida, etc. La determinación del valor hematocrito confirmará o descartará la hemoconcentración. En realidad es una falsa hiperproteinemia. b) Error técnico: excluida la hemoconcentración, toda hiperproteinemia cursa con variación del cociente por hiperglobulinemia (KEILHACK, GUTMAN, WUHRMANN, POLI, GRAS). B) Con conciente A/G anormal: a) Por aumento de la fracción albúmina: error técnico, pues no se ha registrado jamás un aumento patológico de la fracción albumínica (WUHRMANN, etc.). b) Por aumento de la fracción globulina (disminución o inversión del cociente):
2) Hipoproteinemia ocurre en las siguientes circunstancias:
A) En el síndrome nefrótico: "nefrosis lipoidea", nefritis nefrótica. En estos casos la hiporproteinemia suele ser marcada, y desde luego el síndrome nefrótico proporciona las cifras más bajas de proteínas plasmáticas en clínica. B) En los edemas de hambre y otros cuadros carenciales. C) En infecciones graves y prolongadas. D) En proceso consuntivo de carácter neoplástico. E) En la esteatorrea por enfermedad celíaca, sprue, etc. F) En afecciones hepáticas crónica, incluso en el hígado de estasis por insuficiencia cardiaca. G) En anemias graves.
II. Alteraciones de las fracciones en el proteinograma
1. Albúmina. Como hemos dicho, no se conoce una hiperalbuminemia, y en cambio es frecuentísima la hipoalbuminemia, que es constante en toda disproteinemia. Un aumento aparente de la proporción de albúmina puede ocurrir en la agammaglobulinemia: cifras superiores a las normales en el porcentaje relativo de las fracciones, pero en valores absolutos se comprueba, también en este caso, un descenso de la albúmina. La "pre-albúmina", una pequeña fracción glucoproteica, no tiene significación clínica. Puede ocurrir, muy raramente, otro hallazgo diferente: una "bis-albuminemia", desdoblamiento en dos bandas semejantes, de la albúmina, sin importancia patológica. Hipoalbuminemia: bajo tres circunstancias patogénicas fundamentales decrece la albúmina del plasma: por pérdidas cuantiosas o retiradas (hemorragias, albuminurias, paracentesis, catabolismo exaltado, etc.), por defectuosa síntesis (hepatopatías) o por carencia de materiales plásticos. Especialmente intensa, hasta casi an-albuminemia (1) en los siguientes casos:
A) Síndrome nefrótico, en el que los descenso de albúmina son máximos. Se acompañan de aumentos notables de globulina alfa-2 y beta en el proteinograma, con descenso, a menudo, de gamma. B) Insuficiencia hepática avanzada: cirrosis, necrosis subaguda, hepatitis crónicas, cáncer, colangitis y colelitiasis obstructiva prolongada, hígado cardíaco, síndrome de Pick, etc. Téngase en cuenta que el hígado es el órgano formador de albúmina. La paracentesis de las ascitis y derrames en general aumenta la hipoalbuminemia. C) Enteropatía exudativa por pérdidas gastrointestinales reiteradas de albúmina, sin causa conocida -"hipoproteinemia idopática"- o como síndrome secundario al sprue, enteritis regional, colitis ulcerosa, cáncer, linfogranuloma, etcétera. D) En general, en todas las afecciones referidas en el apartado "Hipoproteinemias".
2. Globulinas. En las disproteinemias generalmente están aumentadas, pero en algunos casos excepcionales pueden observarse valores inferiores a los normales: en carenciales sobre todo con esteatorrea del tipo del sprue o enfermedad celíaca.
3. Globulina alfa. Comprende las subfracciones alfa-1 y alfa-2. Dentro de la primera, a su vez, se distinguen a -glicoproteínas, el seromucoide. Además la alfa-1-antitripsina (A-1-AT), cuyo interés ha aumentado actualmente al comprobarse un déficit en casos de enfisema pulmonar y de cirrosis infantil posthepatítica (1). La fracción alfa-2 incluye una macroglobulina, otra lipo- y glicoprote+inas, así como la ceruloplasmina -que transporta cobre- y la haptoglobina, llamada así por su capacidad de unión con la hemoglobina. Se encuentra aumentada la globulina alfa, en general, en procesos inflamatorios agudos, en las neoplasias y en otros síndromes con destrucción tisular: infartos, caseosis, necrosis. Existe una cierta proporción entre la magnitud del aumento y la intensidad y extensión del proceso flogósico. Disminuye, por el contrario, inconstantemente en inflamaciones crónicas con reacción mesenquimatosa: cirrosis hepática, poliartritis crónica, etcétera. Se observan, por ejemplo, aumentos marcados de alfa-2 en los siguientes casos: síndrome nefrótico (nefrosis lipoidea, amiloidosis renal, etc.), ictericia obstructiva, tuberculosis pulmonar o extrapulmonar y reumatismo cardíaco evolutivo; transitoriamente, a veces, en el hipertiroidismo en la hipertensión maligna. Además, en el plasmacitoma alfa-2, típicamente (en este caso, aunque electroforéticamente es alfa-2, se trata de globulina gamma). La ceruloplasmina tiene carácter enzimático y por ello puede "medirse" determinando la actividad amino-oxidásica, del suero: valores normales de 0,050 hasta 0,200, con una medida de 0,111 u. D.O./0,1 ml de suero, según la técnica de Ravin (GRAS); aparte de su posible registro inmunoelectroforético. Representa del o,4 al 0,8 % de las proteínas plasmáticas. Con otras técnicas, en cifras absolutas, se estiman como normales para la ceruplasmina los comprendidos entre 27 y 48 mg/100 ml. Falta la ceruloplasmina en la enfermedad de Wilson (degeneración hepatolenticular) y disminuye en la cirrosis hepática y por eliminación renal excesiva, en el síndrome nefrótico. Aumenta, por el contrario, en la colostasis, al impedirse su excreción por la bilis y también en el infarto de miocardio y en las infecciones crónicas. Fisiológicamente en el embarazo y recién nacido. La haptoglobina (valores normales: entre 56 y 162 mg de meta-Hb fijada según el método de Veneziale y McGuckin) aumenta en las infecciones, neoplasias malignas y enfermedades del colágeno; disminuye en las afecciones hepatocelulares y constantemente en los procesos que cursan con hemolisis, por ejemplo, en cardíacos operados con prótesis valvular e incluso en valvulopatías no intervenidas pero con graves alteraciones hemodinámicas. También en la perniciosa y en las hemoglobinuarias. La alfa-fetoproteínas o alfa-1-fetoglobulina es una fracción normal en el feto pero casi ausente en el suero de los adultos sanos: de 1 a 20 nanog/ml. En el recién nacido las cifras normales alcanzan todavía los 100 mcg/ml valores que van disminuyendo hasta los 4-5 años, en que se asemejan a los del adulto. Aumenta normalmente durante el embarazo (pero incrementos excesivos, indican un peligro fetal) y patológicamente con mucha constancia y valor diagnóstico en los hepatomas primitivos o post-cirróticos -carcinoma hepatocelular primario, excepcionalemnte en el colangioma- a veces en los metastásicos, pero también en casos de hepatitis aguda en fase regenerativa. Igualmente en ciertos teratomas y otras neoplasias digestivas y en algunas enfermedades metabólicas congénitas: tirosinosis, ataxia-telangiectasia, mucoviscidosis, etc., pero con menor frecuencia.
4. Globulinas beta. Aumentan especialmente en todos los procesos que cursan con hiperlipemia: síndrome nefrótico, mixedema, xantomatosis, ictericia obstructiva, cierta cirrosis, arterioesclerosis marcada, etc. También en el mieloma o plasmacitoma beta; ante una hiperproteinemia considerable por aumento de globulina beta -electroforética-, se impone casi el diagnóstico de plasmocitoma (GRAS). Las globulinas beta, al parecer, no disminuyen nunca. Incluye la fracción beta una lipoproteínas -que puede faltar congénitamente ("a-beta-lipoproteinemia"), enfermedad rara expresada por acantocitosis, esteatorrea y retinitis pigmentaria- y la siderofilina o transferrina de transporte del hierro. Las transferrina representa del 4,3 al 5,7 % de las proteínas totales del suero. En valores absolutos las cifras normales están comprendidas entre 200 y 320 mg por 100 ml con una media de 250 mg, pero se acostumbra a expresar la transferrinemia, de modo indirecto, en microgramos (gammas) del hierro que es capaz de transportar: normalmente de 280 a 400 gammas ("total iron binding capacity", TIBC; es decir, capacidad total de fijación del hierro). Aumenta en el embarazo y en las anemias hemorrágicas; disminuye en el síndrome nefrótico, en infecciones, cáncer y uremia. Falta totalmente en la a-transferrinemia congénita.
5. Globulinas gamma. Hoy se sabe que no es homogénea y se distinguen en el "sistema de globulinas gamma" cinco clases -G, A, M, D y E- que, por ser portadoras de anticuerpos, se designan también como "inmunoglobinas" y, respectivamente, IgG, IgA, IgM, IgD e IgE (1). La molécula de cada una de ellas está constituida por dos cadenas polipeptídicas pesadas (H) y dos ligeras (L), de composición diferente según la clase de gammaglobulinas: se conocen dos tipos ("kappa" y "lambda") de cadena ligera, y tres tipos ("alfa", "mu" y "gamma") de cadenas pesadas. Desde el punto de vista clínico lo importante es que cabe registrar los siguientes trastornos en el sistema gamma: a) disproteinemias por alteraciones cuantitativas globales de la gamma, ya se en forma de aumento (hipergammaglobulinemias policlonales) o de disminución o incluso ausencia (hipo o "agammaaglobulinemias"); en estos casos la electroforesis demostrará una banda de la gamma de color más intenso o descolorida, pero de anchura normal y en la gráfica la la onda igualmente estará agrandada o empequeñecida, pero la amplitud de su base permanecerá inmodificada; b) "gammapatías" o disgammaglobulinemias monoclonales, en las que alguna de las subfracciones está aumentada o disminuida por trastorno selectivo de un solo "clon" o estirpe celular proteinopoyética. En los casos de aumento selectivo la electroforesis demuestra una banda muy estrecha -y un pico muy alto en la gráfica- correspondiente al "componente M" (monoclonal) aparecido y suele designarse en el cuadro como "paraproteinemia".
a) Disproteinemias gamma: Hipergammaglobulinemias policlonales. La gamma es la fracción que con más frecuencia muestra aumentos patológicos. Éstos se registran especialmente en las inflamaciones crónica con reacción mesenquimatosa de tipo productivo o fibroso y siempre que aparece una proliferación de células plasmáticas: cirrosis hepática, bricelosis, hepatitis crónica, poliartritis crónica, endocarditis lenta, kala-azar, linfogranuloma venéreo, sarcoidosis, etcétera. Aun siendo global -"policlonal"- el aumento de la gamma en las cirrosis, predomina la IgG en la posthepatítica, la IgA en la alcohólica y la IgM en la biliar. También en la fase tardía de las inflamaciones agudas -infecciones en vías de curación- aparece una discreta hipergammaglobulinemia en relación con los fenómenos inmunitarios (anticuerpos). Para valorar los pequeños "aumentos" téngase en cuenta la cifra simultánea de la albúmina: sólo pueden considerarse patológicos aquellos aumentos de gamma acompañados de hipo-albuminemia.
Disminuye bien por defecto de síntesis o por pérdida exageradas: así, a veces, en el síndrome nefrótico, en las graves pérdidas de resistencia por infecciones repetidas, especialmente en niños, y en los cuadros carenciales avanzados; excepcionalemnte en el embarazo. También en afecciones del sistema reticuloendotelia (enfermedad de Hodgkin, leucemia linfática crónica, ciertos tinomas, etc.), en el síndrome postirradiación o tras el uso de droga citotóxica y en la supuesta "hipoproteinemia idiopática", hoy reconocida como anteropatía exudativa, secundaria a enfermedades gastrointestinales inflamatorias o disabsortivas o a la pericarditis constrictivas. Es típica la disminución en la hipogammaglobulinemia, o agammaglobulinemia congénitas que constituyen el ejemplo clásico del "síndrome de falta de anticuerpos", con menor resistencia a las infecciones. Existe una forma recesiva, ligada al sexo, que solo afecta a los varones (síndrome de Bruton) y otra autosómica; una tercera es la "forma suiza", con linfopenia.
b) Gammapatías o disgammaglobulinemias. Aumentos monoclonales son característicos del mieloma o plasmocitoma -del que se describen tantos tipos como subfracciones de la gamma- y de la macroglobulinemia de Waldentrom; excepcionalmente se encuentra en los linfomas, en carcinomas y en las reticulosis. Hay que llamar la atención sobre el hecho de que los supuestos "mielomas alfa" y "mielomas beta" son en realidad siempre pertenecientes al sistema de la globulina gamma, aunque en la electroforesis emirge el componente M, en ciertos casos, con la velocidad de las alfa o beta y aparezca superpuesta aquella banda en el lugar de éstas. Pero hay que recordar también que existen mielomas con proteinograma normal y éste suele ser el caso del mieloma de Bence-Jones en el que esta microparaproteínica se escapa a la orina y destaca la proteinuria, de gran valor diagnostico frente a la pobreza de hallazgos en el suero. Las deficiencias selectivas de alguna subfracción de la gamma, es decir, de una o varias clases de inmunoglobulina, caracteriza a distintos tipos del síndrome de carencia de anticuerpos por "disgammaglobulinemia" además del ya citado por "agammaglobulinemia" global: Disgammaglobulinemia tipo I se encuentra en defecto de IgA e IgG, pero un aumento de IgM y se acompaña de la presencia de iso y crioaglutininas, con anemia hemolítica y trombopenia. Tipo II, muy rara, IgM está ausente, IgA está disminuida o normal, así aún la IgG, también esta reducida la IgM, en el síndrome de Wiskott-Aldrich, pero aquí coexiste linfopenia y trombopenia. Tipo III (ataxia-telangiectasia) falta IgA y a veces está disminuida la IgG, pero IgM está normal o aumentada; coincide con deficiencia tímica y, por tanto, de la inmunidad celular. Existen también formas adquiridas, aparecidas en el adulto, de deficiencias específicas de inmunoglobina: IgA asociada a esteatorrea, etc.
c) Gamma "inerte" con proteinograma normal. Es el capítulo menos conocido, pero cada vez se reconocen más casos de "carencia de anticuerpos", por una desconocida alteración funcional de la inmunoglobinas, sin que se detecte déficit cuantitativo de la gamma, ni de sus subfracciones (y sin trastorno de la inmunidad celular).
6. Fracciones anómalas: Paraproteínas Llamamos paraproteínas a aquellas proteínas del plasma, encontradas en determinadas enfermedades, que poseen algunas características fisicoquímicas que las distinguen de las proteínas normales. En realidad, hoy se cree que las "paraproteínas" no son proteínas normales, patológicas, es decir cualitativamente diferentes de las fisiológicas y "nuevas", sino que ya existen en estado normal, aunque en muy escasa proporción o son fracciones -"cadenas"- de algunas de las inmunoglobinas conocidas pero funcionalmente inertes. Las paraproteínas más importantes son:
a) Crioglobulinas: son proteínas que precipitan con el frío y se redisuelven a 37°. Podemos encontrarlas en el mieloma múltiples, en la macroglobulinemia de Waldenstrom y más raramente en endocarditis lentas, nefrosis, lupus eritematosos y otras colagenosis, en la leucemia linfática, a veces incluso en caso de cirrosis hepática, etc. Existe una forma "esencial" de crioglobulinemia. Pueden causar un síndrome de Raynaud, púrpura, etc. b) Proteína de Bence-Jones: es la "proteína de cadenas ligeras" porque sólo contiene las fracciones polipeptídicas de bajo peso molecular de las inmunoglobulinas; está presente en el plasma y en la orina en el mieloma múltiple sobre todo, y también en leucemias, carcinomas, etc. Por se la de menor peso molecular se llama también "microparaproteínas" y ello explica su fácil paso a la orina. c) Paraproteínas amiloide, que tiene la propiedad de teñirse con iodo como el almidón y que se deposita en riñón, bazo, hígado, etc. (amiloidosis) sobre todo en las infecciones crónicas, etc. Pueden ser detectadas con la prueba del rojo Congo. d) Macroglobulinas: proteínas de peso molecular muy elevado, que suelen ocupar en el proteinograma por electroforesis la banda de la globulina gamma, y que pueden ser estudiadas por ultracentrifugación, inmunoelectroforesis y más sencillamente con la prueba del agua destilada (unas gotas de suero en agua destilada: si hay enturbiamiento y precipitación, es muy probable que exista una macroglobulina). Se encuentran en la macroglobulinemia de Waldenstrom, pero también en algunos casos de cirrosis hepática, colagenosis y linfadenosis crónica. e) Proteínas de "cadenas pesadas": sólo contiene estas fracciones polipeptídicas procedentes de la globulina gamma. Su aparición es característica de la enfermedad de Franklin.
III. Glucidograma o glicograma
La estimación de los aumentos en glucoproteínas del suero a partir del proteinograma por electroforesis en papel y tinción adecuada, facilita la observación de estas variaciones en clínica. Pueden estar elevadas las alfaglucoproteínas, las betaglucoproteínas o ambas a la vez. En general, las glucoproteínas alfa aumentan en los procesos inflamatorios agudos y en las neoplasias, fiebre reumática, neumonía, tuberculosis pulmonar, dermatitis exudativa, lupus eritematoso diseminado, etc., y por otra parte el cáncer, leucemia, enfermedad de Hodgkin. También en los traumatismos, en el infarto de miocardio, etc. Las glucoproteínas beta aumentan en los procesos que se acompañan de hiperlipemia: nefrosis, diabetes, etc., aunque también pueden estar aumentadas en estos casos las glucoproteínas alfa-2. Habitualmente para fines clínicos, se suelen determinar en la actualidad las mucoproteínas (seromucoide), una fracción de los glucoproteidos alfa, que normalmente importan de 36 a 70 mg/100 ml con una media de 52,8 (GRAS). Aumentan las mucoproteínas en las inflamaciones agudas (fiebre reumática, tuberculosis, etc.), en el cáncer y otras neoplasias malignas, en traumas -por ejemplo, postoperatorios-, en la ictericia obstructiva y a veces en la diabetes. Disminuyen en la insuficiencia hepática (hepatitis, cirrosis), así como en la insuficiencia suprarrenal e hipofisaria. La hexosamina o glucosamina, un carbohidrato presente en las glucoproteínas, existe normalmente a la concentración de 50-90 mg/100 ml (0,96 a 1,35 % de las proteínas). Más que interés diagnóstico, la evolución del glicograma nos proporciona un índice de la actividad del proceso en curso, reumático por ejemplo, en forma similar a los datos aportados por la V.S.G. y otras pruebas inespecíficas.
CLASIFICACIÓN SINDRÓMICA DE LAS DISPROTEINEMIAS (GRAS)
(a) Estas clasificaciones de las variaciones de las distintas fracciones ha considerarse como norma general, pero pueden presentarse casos mixtos, que se traducen en modificaciones más o menos variables del compartimiento de las reacciones complementarias expuestos en la última columna. Estas clasificaciones corresponden a las variaciones de estas fracciones expresadas en valores absolutos.
(b) Decimos electroforéticamente porque en realidad se trata siempre de globulinas del sistema gamma, gamma A, gamma G, gamma M y gamma D. Sin embargo, bajo un punto de vista clínico, por la generalización de la electroforesis, puede ser conveniente mantener su terminología.
(c) En algunas infecciones se presenta un gran aumento de fibrinógeno (neumonía) y en este caso la velocidad de sedimentación se encuentra más acelerada que la norma tipo del grupo. Ello ocurre igualmente en procesos de este grupo con destrucción hística y aumento en el plasma de moléculas de gran longitud (ácidos nucleicos y polisacáridos).
(d) En la hepatitis epidémica con gran aumento de globulina B puede ser negativa.
IV. Lipidograma (o "lipograma"): lipoproteínas
Actualmente se estudia por el "revelado" oportuno -negro Sudán B- de la tira de papel en la electroforesis de las proteínas plasmáticas (o bien tiñendo el suero de antemano con el mismo colorante) que pone de manifiesto las variaciones existentes en las "lipoproteínas". Normalmente se observan dos bandas principales en el lipidograma que corresponden a las alfa y betalipoproteínas. Las alfa importan 1/3, es decir, aproximadamente, el 33 % (límites normales: 30-40 %), las beta 2/3 ó 66 % (con variaciones entre 60 y 70%) de las lipoproteínas totales. El cociente beta: alfa oscila normalmente entre 1,8 y 3,6. Con una técnica de mayor poder resolutivo (la de LEES y HATCH con tampón albuminado) la electroforesis en papel permite deslindar, dentro del grupo de las betalipoproteínas, otra banda -las "pre-beta", entre las betas normales y las alfa- que aparece sólo en ciertas hiperlipidemias (tipo IV de FREDRYKSON). En los arteriosclerosos se observa un aumento de las betas, y aun desplazándose más lentamente, cerca de la banda de las globulinas gamma, y un descenso de la lipoproteínas alfa. En general, aumenta las beta-lipoproteínas en los procesos que cursan con hiperlipemia: nefrotis y síndrome nefrótico, hipotiroidismo, diabetes, cirrosis biliares (1), etc. También en las hepatitis epidémicas y en muchas ictericias parenquimatosas, e incluso mecánicas, al mismo tiempo que disminuyen las lipoproteínas alfa (no así en la hemolítica). En los últimos meses del embarazo aumentan las lipoproteínas gamma, en realidad quilomicrones (triglicéridos) coincidentes electroforéticamente con las gammaglobulinas, más que verdaderas lipoproteínas. Existen también disminuciones de las lipoproteínas: en la enfermedad de Tangier se trata de una an-alfa-1-lipoproteinemia, que se acompaña de hipercolesterinemia y depósitos colesterínicos en los tejidos. En la a-betalipoproteinemia, anomalita también congénita, coexiste hipolipemia e hipocolesterinemia y clínicamente esteatorrea, alteraciones del sistema nervioso y de la retina, así como acantocitosis de los hematíes. Deficiencia adquirida de beta-lipoproteínas en las esteatorreas y en la tireotoxicosis.
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